一、背景

抑郁症是一种常见的进行性情感障碍类疾病，临床表现以显著而持续的心境低落为主要特征，并伴随睡眠障碍、意志活动减退、认知功能损害以及躯体化症状。世界卫生组织的研究报告显示，全球抑郁症患病人数超过3亿人，抑郁症已经成为仅次于癌症的、危害人类健康的第2大杀手，预计到2030年，抑郁症将跃居全世界疾病负担的首位。抑郁症作为一种慢性进行性心理、精神障碍疾病，其高致残率和高自杀死亡率对社会及个人造成了严重的影响。目前，抑郁症的治疗方案仍然有限，即使对患者进行充分治疗后，仍不能从现有的治疗方法中获益。因此，探寻治疗抑郁症的有效方法是重中之重。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magneticstimulation，rTMS）在2008年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准用于治疗抑郁症。θ爆发式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）是重复经颅磁刺激的一种新形式，作为一种先进的无创性神经调控技术，拥有较独特的刺激方式。与传统的rTMS相比，TBS具有刺激强度低、刺激时间短、耐受性强、更接近神经元活动等优势，能诱导更强、更持久的脑皮质兴奋性，缩短了整体治疗的持续时间，实现更快的抗抑郁效果。目前，一些临床试验已经检验了TBS治疗抑郁症患者的疗效和安全性，但结果尚不一致。因此，本研究对现有研究进行meta分析，系统评价θ爆发式磁刺激对抑郁症的影响。

二、资料与方法

1、一般资料

1.1研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 研究对象

参与者年龄≥18岁，临床确诊为中重度抑郁症或双向情感障碍。

1.3 干预措施

试验组采用活动性TBS刺激包括：间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）、连续性θ爆发刺激（continuous thetaburst stimulation,cTBS）或iTBS cTBS；对照组采用假TBS刺激或标准rTMS。本研究符合赫尔辛基宣言。

1.4 纳入标准

主要结局：应答率[TBS治疗后使用汉密尔顿抑郁量表 （Hamilton depression rating scale，HDRS）评分，在TBS治疗后降低≥50%]；次要结局：缓解率[根据研究中使用的定义最终HDRS评分≤10分或Montgomery-Asberg抑郁评分量表（Montgomery and Åsberg depression rating scale，MADRS）最终得分≤7]；不良事件发生率和停用率。

1.5 排除标准

非随机对照研究；二次研究：如对于原始研究的评述或文献综述；重复报告；无法获得原文，缺少或无法提取结局指标的文献。

2、方法

（1）文献检索策略：计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBM），搜索与研究相关的随机对照试验，检索时限为建库至2023年7月。（2）文献筛选与资料提取：由 2名研究人员独立筛选文献，提取资料并且交叉核对。如果有分歧，则通过讨论或与第3方协商解决。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④关注的结局指标和结果测量数据。

3、观察指标

文献质量评价：由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具进行评价。如果研究完全满足评价标准，表明发生各种偏倚的可能性小，质量等级为A级；如果部分满足评价质量标准，表明发生偏倚的可能性为中度，质量等级为B级；如果完全不满足，表明发生偏倚的可能性最高，质量等级为C级。当2名研究者的评价出现分歧时，咨询第3位研究者共同讨论解决。

4、统计学方法

本研究采用RevMan5.3软件进行统计分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）纳入研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I²判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行meta分析。meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。绘制漏斗图判断是否存在发表偏倚。

三、结果

1、文献筛选流程及结果初检

获得相关文献942篇，使用NoteExpress剔除重复文献356篇，剩余586篇，通过阅读标题和摘要筛选出100篇，经过深度阅读全文分析排除88篇，最后纳入文献12篇研究，其中Li等的文章分为2项研究。研究对象共1080例，其中干预组542例，对照组538例。文献筛选流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。

2、纳入文献质量评价结果

本研究纳入的12篇文献中，在随机方法方面，有8篇文献明确提出采用随机数字表法进行随机分组，4篇文献未具体说明；在分配隐藏方面，4篇文献明确提出有分配隐藏，8篇文献未提及；关于盲法的使用，仅1篇文献未提及对研究者和受试者使用盲法，其余文献均明确提出采用盲法。质量评价的结果显示8篇文献为“A”级，4篇文献为“B”级，总体文献质量较高。见表2。

3、meta分析结果

3.1 TBS与假TBS刺激比较的应答率

共纳入10项研究,其中Li等的研究分为两项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组治疗抑郁症的治疗应答率高于假刺激组，TBS组212例患者中治疗应答82例，应答率38.7%；假刺激组191例患者中治疗应答26例，应答率13.6%。差异具有统计学意义[OR=4.21， 95%CI为2.50~7.08，P<0.00001]。见表3。

3.2 TBS与假TBS刺激比较的缓解率

共纳入9项研究 ,其中Li等的研究分为2项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组治疗抑郁症的临床缓解率高于假刺激组，TBS组195例患者中临床缓解40例，缓解率20.5%；假刺激组180例患者中临床缓解16例，缓解率8%。差异具有统计学意义[OR=2.72,95% CI为1.46~5.10，P=0.002]。见表3。

3.3 TBS与假TBS刺激比较的停用率

共纳入10篇RCT，其中Li等的研究分为2项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组212例患者中停用12例，停用率为5.7%；假刺激组191例患者中停用11例，停用率为5.7%。两组间差异无统计学意义[OR=1.12，95% CI为 0.47~2.66，P=0.79]。见表3。

3.4 TBS与假TBS刺激比较的不良事件发生率

共纳入10项研究，其中Li等的研究分2项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组212例患者中有38例发生不良事件；假刺激组191例患者中有24例发生不良事件，两组间差异无统计学意义[OR=1.48,95% CI为0.82~2.68，P=0.20]。见表3。

3.5 TBS与rTMS比较的应答率

共纳入6项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组387例患者中治疗应答163例，应答率42%；假刺激组391例患者中治疗应答149例，应答率38%。干预组与对照组间差异无统计学意义[OR=1.19，95%CI为0.89~1.59，P=0.25]。见表3。

3.6 TBS与rTMS比较的缓解率

共纳入6项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组387例患者中临床缓解107例，缓解率28%；假刺激组391例患者中临床缓解91例，缓解率23%。两组间差异无统计学意义[OR=1.27，95%CI为0.91~1.75，P=0.16]。见表3。

3.7 TBS与rTMS比较的停用率

共纳入6项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组393 例患者中有107例停用；假刺激组383例患者中有91例停用。两者间差异无统计学意义[OR=1.27，95%CI为0.67~2.40，P=0.46]。见表3。

3.8 TBS与rTMS比较的不良事件发生率

共纳入6项研究。固定效应模型meta分析结果显示：TBS组393例患者中有214例发生不良事件；假刺激组383例患者中有220例发生不良事件。两组结果差异无统计学意义[OR=0.89，95%CI为0.64~ 1,22，P=0.46]。见表3。

4、纳入文献发表偏倚评价

针对TBS与假刺激和rTMS对照的应答率和缓解率为结局指标绘制漏斗图分析发表偏倚检验,结果显示，各个研究点分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图2和图3。

四、讨论

抑郁症是一种常见的影响身心健康的精神障碍疾病。现代医学治疗抑郁症的常用方式为药物治疗、心理治疗和物理治疗，但药物治疗会产生不同程度的副作用以及安慰剂效应，心理治疗使患者产生羞耻感和病耻感，进而影响患者的治疗依从性。已有研究证实，rTMS是治疗抑郁症最常用的物理疗法。TBS作为rTMS的优化序列，拥有独特的刺激方式，其通过模拟人类大脑内海马和皮质回路中出现的内源性震荡θ频率电生理活动，以丛状波的模式发出。TBS刺激的特征是由多丛刺激组合而成，即每丛爆发3个刺激，丛内刺激频率50Hz，丛间刺激频率5Hz，组合的爆发刺激相当于一个rTMS。相较于传统的重复经颅磁刺激，TBS可产生更长时程的增强作用，且安全耐受性良好。

本研究纳入以假刺激为对照的RCT研究有10项，其中Li等的研究分为2项研究，以标准rTMS为对照的研究有6项。meta分析结果显示，TBS组的应答率高于假刺激对照组，这与Cai等的研究结果一致。Chu等的meta分析分别对脉冲、刺激强度、周期、模式等进行亚组分析，结果与本研究一致。Volgt等和Qin等的结果也证实TBS是治疗抑郁症的有效措施。研究还显示TBS组的缓解率也高于假刺激对照组，这一结论与Chu等和Qin等的研究结果一致。Volgt等和Cai等的研究显示，缓解率无统计学意义，出现这一结果的原因可能是：纳入的研究数量及样本量有所差异，其次抑郁症具有异质性，对于不同类型、不同病程的抑郁症患者采取的治疗方案也有所出入。其不良事件发生率及退出率差异无统计学意义。有研究表明，抑郁症与背外侧前额叶皮层（the granular dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC） 功能紊乱有着密切的关系，DLPFC是额叶认知回路的关键节点，涉及情绪调节、执行控制和许多认知过程，因此调节DLPFC活性是治疗抑郁症的主要策略。研究显示，rTMS是治疗抑郁症调节大脑皮层兴奋性最常用的一种刺激序列，高频rTMS左背外侧前额叶（左侧背外侧前额叶）能有效缓解抑郁症患者的临床症状。TBS作为新型的重复经颅磁刺激形式，能以更弱的刺激在更短的时间内，诱导长时间且稳定的兴奋，调节大脑内部神经元活动，干预大脑内葡萄糖代谢，增加脑源性神经营养因子和神经递质的传递，影响大脑可塑性，进而达到对皮质兴奋性的易化调节，在更短时间内缓解抑郁症患者的临床症状。本研究结果还显示 ，TBS组与rTMS组间的应答率、缓解率、 停用率和不良事件发生率差异均无统计学意义，这与Voigt等的研究结果一致。 在治疗抑郁症方面，TBS即使不比rTMS更佳，但也与其相当，且相对于rTMS来说，TBS刺激时间更短、刺激更弱，且无痛、副作用小，安全性和耐受性也更好，因此能有效提高患者的依从性和临床治疗效率。

综上所述，本研究结果证明TBS是治疗抑郁症的有效方法，能有效提高抑郁症患者的应答率和缓解率。本研究尚存在一些局限性。首先，在纳入的随机对照试验中，所招募的患者基线水平较高，可能与不良的临床结果密切相关；其次，本研究注重抑郁症急性期的治疗效果，对TBS的维持效果尚不清楚。因此，未来仍需开展更多大样本、高质量的研究。

注文章出处：康佳悦,蔡明娜,张丽娟.θ爆发式磁刺激对抑郁症干预效果的meta分析.[J].慢性病学杂志.2024.25（4）:487-493.