创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是个体经历重大创伤或生命威胁事件后可能出现的长期精神和心理障碍，特征包括持续的恐惧、无助感以及对创伤事件的反复回忆和噩梦。约70%的人一生至少会经历一次创伤性事件，其中约5%～10%的人会发展为 PTSD，其终生患病率为3.9%～10.4%。PTSD的病程较长且预后不佳，约75%的患者会伴随其他精神问题。若未能及时获得有效治疗，PTSD将严重影响患者的社会功能和整体生活质量，至少1/3的患者长期丧失工作和生活能力。

目前指南推荐药物和心理治疗作为PTSD症状的一线治疗方法。苯二氮卓类药物虽能有效改善PTSD的临床症状，但长期使用可能致成瘾和其他不良反应。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs）是治疗PTSD的常用药物，但约40%～60%的患者对SSRIs没有反应。非典型抗精神病药物和抗惊厥药物，如利培酮和奥氮平，治疗效果有限，且可能伴随大量不良反应，导致患者依从性差。虽然以创伤为中心的认知行为疗法与暴露疗法同样可以改善PTSD症状，但存在专业心理咨询师资源紧张和经济成本较高等问题。

重复经颅磁刺激（repetitive Magnetic Transcranial Stimulation，rTMS）是一种非侵入性神经调控技术，它通过在特定大脑区域产生感应电流，调节神经组织的生物电活动，进而影响大脑功能。rTMS已被临床指南推荐（B级推荐）改善PTSD患者的症状，具有无创、高依从性和低成本等优点。尽管如此，治疗PTSD时rTMS的刺激部位、刺激频率以及是否与其他疗法联合使用，仍不明确。本文旨在综述rTMS治疗PTSD的研究，明确其治疗参数、作用机制、安全性及不良反应，期待为临床实践带来一定的参考意义。

​一、rTMS的作用原理 

rTMS的作用原理是通过磁场将聚焦定向的电磁脉冲应用于大脑，触发动作电位，调节大脑的生物电活动。rTMS可分为低频（≤1 Hz）和高频（≥1 Hz）。低频rTMS能够降低局部皮质的兴奋性，而高频rTMS则提高兴奋性。rTMS可以改变脑区的生理活动，引起Ca² 浓度变化，从而诱导长时程增强效应和抑制效应，调控突触可塑性，修复异常脑区，改善症状。rTMS可能还通过调节特定基因表达和蛋白合成来发挥治疗作用。比如，rTMS可以调节γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸能神经元相关基因表达来影响脑损伤后的功能恢复。

二、rTMS治疗PTSD进展

1、刺激部位对PTSD治疗效果的影响

rTMS治疗PTSD患者时，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是最常用的刺激部位。研究显示，分别对PTSD患者的左侧和右侧DLPFC进行rTMS刺激，左侧DLPFC刺激能够显著改善患者的情绪状态，右侧DLPFC刺激在改善PTSD的核心症状、焦虑和认知功能方面更为有效。荟萃分析显示，rTMS刺激PTSD患者的任一侧DLPFC均可以改善症状，其中左侧DLPFC主要改善情绪症状，右侧DLPFC则主要改善PTSD核心症状。此外，有研究显示，高频rTMS分别刺激右侧DLPFC和双侧DLPFC，5次双侧刺激后患者PTSD核心症状即改善，而需要10次单侧刺激才能达到相同效果。个体化的治疗参数调整和对刺激部位的精确选择是实现治疗效果最大化的关键。

2、刺激频率对PTSD治疗效果的影响

2.1 低频rTMS

低频rTMS的主要刺激部位为右侧DLPFC，可有效改善PTSD患者的核心症状，如逃避、再体验等。然而，对于抑郁症状和焦虑症状的改善以及治疗效果的持久性仍需进一步研究。Grisaru等发现使用0.3 Hz的低频rTMS治疗PTSD后，受试者的PTSD核心症状（逃避、焦虑、躯体化）有所改善，但治疗效果的持续时间较短。Cohen等的研究显示，无论是高频还是低频rTMS，都能改善PTSD患者的核心症状和抑郁症状，但低频rTMS对焦虑症状的改善效果不明显。Watts等则发现，90%运动阈值（Motor Threshold，MT）的低频rTMS能够改善PTSD患者的核心症状和抑郁症状，然而一旦停止治疗，疗效会逐渐下降。Nam等的研究显示，接受低频rTMS治疗的PTSD患者相较于假刺激组患者，在再体验和逃避症状上有所改善，但警觉症状未见明显改善。Kozel等的研究显示，高频和低频rTMS组在PTSD核心症状和抑郁症状上均有明显改善，但2组间没有显著差异。Leong等研究显示，低频rTMS组在治疗2周后显著改善了PTSD症状。

 2.2 高频rTMS

高频rTMS在改善PTSD患者的核心症状显示出良好的疗效，特别是对于抑郁症状，其疗效优于低频rTMS，同时双侧rTMS治疗起效更快。Boggio等的对照研究显示，高频rTMS刺激任一侧 DLPFC 治疗均能显著改善患者PTSD症状，疗效持续超过3个月，但刺激右侧DLPFC在改善焦虑症状和认知功能方面效果更佳，刺激左侧DLPFC则更有助于改善抑郁症状。Philip等的小样本研究显示，高频rTMS刺激左侧 DLPFC治疗可显著改善PTSD合并重度抑郁症患者的核心症状和抑郁症状。Carpenter等在扩大样本量后，与Philip等的结果一致，并发现PTSD的核心症状与抑郁症状之间存在正相关。Ahmadizadeh等的研究表明，无论是单侧还是双侧高频rTMS均能进一步改善患者的核心症状，但双侧刺激起效更快。Morris等的研究指出，高频rTMS治疗能显著改善PTSD患者的PTSD核心症状和抑郁症状。比较高频和低频rTMS治疗效果的研究发现，2种频率的rTMS均能改善PTSD患者的核心症状，但在改善抑郁症状方面，高频rTMS的治疗效果更佳。荟萃分析的结果进一步支持了高频rTMS在改善PTSD症状方面的疗效。

2.3 θ爆发刺激模式刺激（Theta-Burst Stimulation，TBS）

TBS通过在短时间内提供高强度刺激，显著提高治疗效率，分为间歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）和持续性TBS（continuous TBS，cTBS）。就目前证据而言，单侧 DLPFC的iTBS效果尚不如高频rTMS。双侧TBS刺激可能带来更好的疗效，但仍需进一步验证。考虑到TBS可能增加不良反应，适当降低刺激强度可能有助于减少不良反应。

Philip等的研究显示，iTBS对右侧DLPFC刺激2周可显著改善 PTSD 患者的社会参与功能和抑郁症状，但显著改善PTSD的核心症状则需要将刺激时间延长至4周，表明iTBS可能需要更长的刺激时间以达到最佳效果，同时治疗时有少数患者出现头痛。Nursey等对8例 PTSD患者双侧DLPFC进行iTBS刺激，所有患者的PTSD症状和抑郁症状均有改善，但3例患者出现中度特异性头疼。Vaithian等对PTSD合并难治性抑郁症患者进行cTBS联合iTBS治疗，治疗后患者的核心症状和抑郁症状均有改善，同时少量患者也出现了头痛、头皮刺激感等不良反应。一个案例报道采用与Vaithian等相同方案刺激10天后，患者的PTSD症状显著改善，但发生头痛。由于缺少对照组，上述同时刺激双侧 DLPFC 的研究无法排除安慰剂效应。

Philip等的另一项研究比较了iTBS和高频rTMS治疗PTSD合并重度抑郁症患者的效果，发现iTBS疗效略逊于高频rTMS。

 3、联合治疗对PTSD治疗效果的影响

rTMS联合治疗心理治疗展现出了治疗PTSD的潜力，其效果可能优于单独使用心理治疗的效果。Osuch等的安慰剂交叉对照研究显示，低频rTMS联合暴露疗法在改善PTSD患者的警觉症状方面有一定效果，但对惊扰和逃避症状无效。Kozel等的随机对照研究显示，低频rTMS在干预早期即能够显著增强认知行为疗法对PTSD患者核心症状和抑郁症状的效果，并持续到治疗结束后6个月。然而，Fryml等发现，高频rTMS联合暴露疗法并未增强暴露疗法对PTSD核心症状的改善作用，尽管对于合并重度抑郁症的PTSD患者，联合疗法进一步改善了抑郁症状。且患者在实验期间继续使用抗癫痫或苯二氮卓类药物，难以排除药物对症状改善的潜在影响。Thierree等进行了一项高频与低频rTMS分别联合暴露疗法的对照试验，两组在治疗效果上没有发现显著差异。尽管如此，关于rTMS联合心理治疗的研究仍然有限，需要开展更多研究以探索其效果和作用机制。

别怀玺等对PTSD患者进行高频rTMS联合舍曲林治疗，发现PTSD患者出现更佳的重现和回避症状改善。韩吉铭等发现高频rTMS联合帕罗西汀组在早期能更好地改善PTSD症状、焦虑抑郁情绪及认知功能，但第60天时仅有抑郁症状和认知功能优于帕罗西汀组，提示患者对rTMS可能产生耐受。在rTMS联合药物治疗方面，由于PTSD患者在rTMS治疗期间通常不会中断药物治疗，部分研究通过将rTMS治疗与假刺激进行对比，间接肯定了rTMS作为药物治疗补充疗法的效果。但由于缺乏统一的药物管理和纳入排除标准，目前还无法确切评价rTMS对特定药物种类的增强效果。

4、安全性与不良反应

rTMS作为一种非侵入性神经调控技术，在治疗PTSD方面具有较高的安全性，但仍需对治疗参数进行优化，以最小化不良反应并提高治疗效果。在接受rTMS治疗的PTSD患者中，最常见的不良反应为头痛和躯体症状（如颈部疼痛和头晕），此外还有听力损伤和情绪波动等问题，但通常是轻微和短暂的。关于自杀倾向的增加，目前的证据表明这种情况在治疗前就已存在，并不一定与rTMS直接相关。有极少数报告提到rTMS可能诱发癫痫发作，但这种情况极为罕见。不良反应的发生与rTMS的刺激参数密切相关，高频rTMS似乎更容易导致不良反应，而iTBS可能进一步增加不良反应的风险。尽管如此，目前尚未有报道与rTMS相关的严重不良反应。未来的研究应继续监测和评估rTMS治疗的长期安全性，并探索如何通过个性化治疗参数来进一步提升治疗效果。

三、 rTMS治疗PTSD的可能机制

3.1 遗传基因机制

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophie factor，BDNF）对神经元的生长、分化和成熟至关重要。BDNF基因的某些多态性与海马体积缩小相关，从而与PTSD的病理机制相关联，高频rTMS能够提高BDNF水平，这可能是其对PTSD患者产生积极影响的机制之一。研究发现，儿茶酚氧位甲基转移酶基因在多巴胺的降解中起作用，其多态性与个体对创伤事件的易感性有关，同时还影响患者对rTMS治疗的反应。rTMS通过调节这些基因的表达和功能，可能对PTSD患者的神经生物学途径产生影响，从而改善症状。

3.2 分子机制

rTMS通过影响特定脑区的活动，间接调节神经递质（如多巴胺和5-羟色胺）的释放和再摄取，影响其在突触间隙的浓度，并可能通过改变相关受体的敏感性或数量来影响信号传递。多巴胺与条件性恐惧反应密切相关，PTSD患者多巴胺水平可能会降低，特别是在与创伤记忆、过度警觉和回避行为相关的情境中。研究显示，多巴胺受体敲除小鼠的 PTSD 相关恐惧记忆形成和维持显著减少，表明多巴胺系统在PTSD发展中的作用。高频rTMS能够增加患者血清中的多巴胺及多巴胺受体水平。5-羟色胺是一种与情绪、睡眠和认知功能密切相关的神经递质，其代谢水平与 PTSD 的发生紧密相关。SSRIs是PTSD常用的治疗手段之一，这表明调节5-羟色胺水平可能对缓解PTSD症状有益。此外，高频rTMS已被证明可以显著提高抑郁症患者的5-羟色胺水平。rTMS通过调节与PTSD相关的分子机制，对PTSD患者的症状产生积极影响。

 3.3 影像学机制

PTSD患者大脑中特定区域的功能和结构异常，特别是杏仁核、前额叶皮质和海马体。杏仁核作为情绪处理的关键脑区，在PTSD中的体积变化与情绪调节障碍有关。研究表明，PTSD患者的杏仁核体积减小可能与PTSD的核心症状，如过度警觉和情绪反应性增加有关。前额叶皮质在高级认知功能中起着核心作用，通过调节杏仁核来影响恐惧记忆的消退。 PTSD患者前额叶皮质的厚度减少，可能与情绪和认知控制中的功能障碍有关。高频rTMS通过刺激DLPFC可以改善患者的抑郁和焦虑症状。此外，海马体在记忆形成和空间导航中扮演关键角色，其在PTSD中的体积缩小和功能异常与创伤记忆的巩固有关。海马体神经元在PTSD患者中表现出过度的自噬和凋亡现象。低频rTMS可能通过调节细胞凋亡信号通路来减少海马神经元的损伤，高频rTMS则可能通过改善海马神经元的树突可塑性来促进其功能的恢复。rTMS通过调节与PTSD相关的脑区活动来产生积极影响，这些影像学证据为其提供了生物学依据，并指出了潜在的治疗靶点。

3.4 神经网络机制

PTSD主要影响3个核心皮质网络的功能失衡：默认模式网络、中央执行网络和突显网络，这些网络在PTSD中不是被抑制就是被过度激活。默认模式网络是大脑在静息状态下活跃的网络，与情绪加工和情景记忆提取相关。研究表明，PTSD患者的默认模式网络连接强度降低，影响情绪和记忆功能。Philip等发现，默认模式网络在响应iTBS时发挥作用，且默认模式网络的连接模式能够预测长期的治疗效果。中央执行网络涉与高级认知功能如决策和问题解决相关，并在情绪调节和活动抑制中起作用，在PTSD中表现出异常活动。rTMS通过增强中央执行网络的功能连接，可能提高认知控制和情绪处理能力，从而改善双相抑郁患者的记忆和执行功能，这可能是减少PTSD负性情绪和认知症状的机制之一。突显网络负责对外部刺激和内部事件的分类及响应。PTSD患者突显网络的连接增强，与过度警觉和焦虑症状相关。rTMS治疗能够减少突显网络的过度激活，从而减轻PTSD患者的症状。通过调节这些网络的功能连接，rTMS可能对PTSD患者的神经生物学异常产生积极影响，改善其临床症状。

四、结语与展望

rTMS在治疗PTSD方面已显示出显著疗效，尤其是针对核心症状如情绪、焦虑和认知功能，此方法相对安全，依从性较好，仅有少数受试者出现短暂不良反应。未来的研究方向应聚焦于个性化治疗方案的开发、长期疗效的评估、治疗机制的深入探索以及联合治疗策略的优化。随着技术的不断进步，rTMS将成为一种更加精准、安全且有效的PTSD治疗手段。

注文章出处：谢玉磊,林静旖,邓旭等.重复经颅磁刺激治疗创伤后应激障碍的研究进展.[J].神经损伤与功能重建.2024.19（10）:600-604.