脊髓损伤是由多种原因引起的脊髓结构与功能损害,可导致损伤平面以下运动、感觉、自主神经功能障碍。据报道,全世界每年有250000至500000人罹患脊髓损伤,发病率、致残率均较高,治疗费用昂贵,给患者及其家庭带来了沉重的负扭。

磁刺激是近年来兴起的一种电磁学治疗方法,其原理是通过产生时变磁场,在神经系统内感应出电流,进而发挥兴奋或抑制效应。根据治疗靶点的不同,磁刺激可分为经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS),经脊髓磁刺激(transspinal magnetic stimulation,TSMS)和周围神经磁刺激(peripheralnerve magnetic stimulation,PMS)。目前,重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)已被广泛应用于治疗脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病。磁刺激作为一种无创、无痛且相对安全的新兴技术,在治疗脊髓损伤方面的潜力也受到了相关领域专家的关注。本文就磁刺激在脊髓损伤康复中的应用及其可能的机制作一综述,旨在为磁刺激的临床应用和相关研究提供理论参考。

磁刺激在脊髓损伤康复中的应用

一、对脊髓损伤后运动功能的跟谁

运动功能障碍是脊髓损伤后常见的严重并发症之一,会导致患者独立功能丧失和生活质量下降。脊髓损伤节段不同,患者会表现出不同程度的运动功能障碍。目前,临床上常将磁刺激疗法与运动疗法相结合用于治疗脊髓损伤,其具体方案需要根据患者的个体情况而定。

Krogh等对20例脊髓损伤患者进行了研究,患者接受常规训练和rTMS治疗,磁刺激线圈中心位于颅顶前0~2cm处频率20Hz,刺激强度为100%静息运动阈值(resting motion threshold,RMT),每周5d,连续4周,结果发现,在脊髓损伤早期阶段对患者进行常规训练和TMS治疗,有助于下肢肌肉功能的长期恢复。王艺等对40例脊髓损伤患者进行残损分级评估,其中对观察组20例患者的M1区及脊髓损伤部位下缘(距内固定下缘5~10cm)神经根进行磁刺激治疗,结果显示，观察组的残损分级评分和脊髓损伤步态指数Ⅱ分级均显著高于治疗前,患者的运动功能明显改善,且运动诱发电位(motor evoked potential,MEP)潜伏期较对照组明显缩短,提示TMS可以提高脊髓运动通路的传导效率。Gomes-0sman等在一项双盲、随机、交叉设计研究中,比较了11例脊髓损伤后慢性四肢瘫痪患者3次、10Hz rTMS和3次假rTMS的治疗效果,结果表明,将10Hz rTMS与重复性任务相结合,可以显著提高患者的手部熟练程度和力量。Kumru等研究表明,20d的高频rTMS结合Lokomat步态训练可以改善不完全性脊髓损伤患者的步态和运动功能。

在基础研究方面,也有研究证实磁刺激可促进脊髓损伤后运动功能的恢复。Leydeker等在大鼠脊髓损伤后3周,对其施加15Hz的磁刺激,治疗4周后行大鼠行为学评分,发现磁刺激治疗组大鼠的评分显著增加。潘钰等将5Hz、连续2周的磁刺激作用于脊髓半切大鼠,观察其对大鼠运动功能的影响利用大鼠行为学评分和水平阶梯测试,发现早期TSMS可改变脊髓半切大鼠远端肌肉的可塑性,进而改善运动功能。

上述研究表明,脊髓和大脑皮质磁刺激可在一定程度上改善脊髓损伤后的运动功能障碍。

由于脊髓损伤后病理生理过程复杂,临床表现多样,目前尚未形成针对脊髓损伤的磁刺激标准化治疗策略。在今后的研究中,可就脊髓损伤磁刺激治疗的靶点、深度、频率、持续时间等作深人研究,并根据患者的功能需求制订个性化的治疗方案。

二、对脊髓损伤后痉挛的影响

痉挛是脊髓损伤后的常见并发症之一。据统计,70%的脊髓损伤患者存在不同程度的肌肉痉挛,严重影响患者的生活质量。脊髓损伤患者由于上运动神经元受损,以及运动皮质和脊髓运动回路之间的皮质脊髓连接被破坏,导致脊髓回路兴奋性增加和感觉运动控制受损,临床多表现为间歇性或持续性肌张力增高,较快的肌肉拉伸速度会诱发较大的肌肉阻力,加剧肌肉痉挛,并导致牵张反射过度兴奋。抗痉挛药物、物理治疗、神经阻滞和手术是常用的治疗方法。但这些方法的治疗效果大多并不理想。

rTMS作为一种非侵入性电生理技术,可通过刺激大脑皮质影响近端或远端神经元,进而调节脊髓节段(α运动神经元)兴奋性,重建交互抑制通路。目前,rTMS在临床上已被广泛应用于脊髓损伤后痉挛的治疗。在Nardone等的一项随机、双盲、交叉、假对照研究中,10例不完全性脊髓损伤患者接受了为期10d的间歇式θ爆发式刺激(intermittent theta-burst stimulation,iTBS)或假iTBS治疗,结果发现,接受iTBS患者的静息和活动MEP振幅显著增加,改良 Ashworth量表和脊髓损伤痉挛评估工具评分显著降低,提示iTBS在治疗脊髓损伤患者痉挛方面具有较大的潜力。de Amaújo等对20例不完全性脊髓损伤患者进行研究后,发现rTMS可能通过刺激皮质、促进皮质下网络神经重组、提高突触可塑性等,来改善患者的痉挛症状。Kumm等对15例C₅~T₁₂,脊髓损伤患者进行了5d、90%RMT、20Hz的rTMS治疗,结果显示,患者在rTMS治疗后痉挛状态明显改善。董璐洁等将90%RMT、10Hz的磁刺激作用于不完全性脊髓损伤患者的M1区,经过4周治疗,脊髓损伤患者下肢的改良Ashworth痉挛评分显著降低。

邹凡等采用了一种“中枢-外周-中枢”双向康复策略,将rTMS与肌内效贴联合应用于不完全性脊髓损伤患者,治疗前及治疗4周后,采用改良Ashwomth量表、改良Barthel指数评估患者的下肢痉挛状态和日常生活活动能力,并记录静息运动电位和MEP波幅,结果发现,肌内效贴结合TMS可以有效改善不完全性脊髓损伤患者的痉挛状态,提高日常生活活动能力。罗丽华等将rTMS联合发散式冲击波应用于创伤性脊髓损伤患者,结果发现该联合疗法的效果优于巴氯芬药物治疗,可有效改善脊髓损伤患者的肌肉痉挛情况,提高其日常生活活动能力和生存质量。

磁刺激在脊髓损伤后痉挛治疗中的应用日益增多,较多研究显示其对痉挛有一定的改善作用,但不同参数的磁刺激对痉挛状态的影响不一,高频率的rTMS可诱导运动皮质兴奋,而低频率的rTMS可介导运动皮质抑制。因此,需要更多严谨的实验研究以明确不同频率磁刺激对脊髓损伤痉挛患者的影响。

三、对脊髓损伤后神经病理性疼痛的影响

神经病理性疼痛是脊髓损伤恢复期发病率较高的并发症之一,约50%~60%的脊髓损伤患者会出现感觉异常、痛觉过敏、自发性疼痛、不适等症状。即使没有明显刺激,患者也会感到疼痛。神经病理性疼痛的形成机制复杂:周围和中枢神经系统的伤害性纤维变得高度敏感,并在神经损伤后自发产生疼痛信号,中枢敏化和异位电活动增加,进而引起抑制性改变在内的节段性病理变化,这些变化相互作用并共同导致疼痛的发展。阿米替林等抗抑郁药,以及加巴喷丁和普瑞巴林等抗惊厥药,可用于治疗脊髓损伤后的疼痛,曲马多也可用于减轻神经病理性疼痛的严重程度,但药物治疗具有副作用,如嗜睡和体重增加。因此,寻求替代疗法非常重要,多项研究证实磁刺激在治疗神经病理性疼痛方面有一定的效果。

目前,初级运动皮质(M1区)和背外侧额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是磁刺激治疗神经病理性疼痛的主要靶点。吴勤峰等对18例脊髓损伤伴神经病理性疼痛的患者进行了rTMS治疗,结果表明,rTMS对脊髓损伤后的疼痛和情绪障碍具有积极的治疗作用。Huang等比较了rTMS作用于DLPFC和M1区域对脊髓损伤后神经病理性疼痛的疗效差异,结果显示,患者的疼痛症状减轻,且机械痛阈和热痛值提高,睡眠质量和情绪改善,且将rTMS作用于DLPFC区域的疗效与作用于M1区的疗效相当。

利用rTMS减轻疼痛的机制尚未阐清。目前的研究认为,其机制可能与rTMS能够改变大脑皮质兴奋性、改善脑血流和代谢、调节神经递质表达有关。琚芬等研究发现,将rTMS作用于患者右侧大脑M1区,能有效缓解脊髓损伤后神经病理性疼痛,其机制可能与改变大脑皮质兴奋性相关,rTMS刺激运动皮质后,其兴奋性增强,加强了对丘脑的抑制作用,促进了疼痛中枢的整合,减少了异常的神经元放电,进而减轻了疼痛。Zhao等将rTMS作用于脊髓损伤患者的运动皮质(M1)手部区域,以10Hz频率递送15个脉冲串,共1500次刺激,每周6d,共3周,结果发现,患者在接受rTMS后,神经病理性疼痛在短期内减轻,并伴随着脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)水平的升高,以及神经生理参数的改善。

鉴于rTMS的临床效应短暂,未来可以考虑与药物方法结合,以延长治疗效果。在评测效应方面,可联合功能性磁共振成像和功能性近红外成像技术,以充分解读rTMS的镇痛机制。

四、对脊髓损伤后神经源性膀胱的影响

神经源性膀胱是由神经病变导致的膀胱和/或尿道功能障碍,是脊髓损伤患者常见的并发症之一。神经源性膀胱的临床表现和治疗方案与脊髓损伤的严重程度有关。当骶髓以上脊髓损伤时,脑桥排尿控制中枢与骶脊髓的连接遭到破坏正常的抑制机制受损,导致逼尿肌反射亢进、膀胱顺应性下降、尿失禁、膀胱内压升高,迁延不愈会造成尿返流、肾积水甚至肾衰竭。膀胱功能是脊髓损伤患者亟需恢复的功能之,尽管目前有许多保守治疗方案可供选择,包括导尿、手法辅助、盆底训练、药物治疗、肉毒毒素注射、针灸、电针等,但几乎都存在局限性。随着重复磁刺激(repetitive magnetic stimulation,rMS)研究的深人,有证据显示rMS能有效缓解神经源性膀胱症状

陆飞等对40例脊髓损伤患者的双侧S₃,神经根进行功能性磁刺激(functional magnetic stimulation,FMS)治疗,治疗后患者的生活质量评分提高,残余尿量、排尿次数、漏尿次数均减少,主观症状和整体排尿情况改善。宋志明等对40例脊髓损伤后神经源性膀胱过度活动症患者进行了骶神经根FMS治疗,频率15Hz、70%~100%最大输出强度,每周5次,持续8周,结果显示,治疗组的膀胱容量和最大膀胱容量显著增加,残余尿量和日排尿率显著降低,有效改善了患者的生活质量和膀胱功能。陈铖等对33例脊髓损伤后膀胱过度活动症患者给予行为疗法和骶神经根磁刺激治疗,治疗后患者的尿急、尿频及尿失禁等症状有所改善,生活质量提高,且由于骶神经根磁刺激治疗的无创性,患者的依从性较高。陶媛等对15例骶上脊髓损伤后神经源性膀胱患者进行重复经脊髓磁刺激(repetitive transspinal magnetic stimulation,rTSMS),刺激靶点位于第1腰椎棘突,频率1Hz,连续干预4周,结果发现,rTSMS可显著改善患者的下尿路功能和生活质量。

有研究显示,将高频rMS作用于初级运动皮质,可激活脑桥排尿中枢,增强排尿肌活动,促进膀胱收缩,诱导自主排尿。邓皓月等对脊髓损伤后神经源性膀胱患者给予双侧M1区交替磁刺激,治疗后患者的残余尿量、日平均单次排尿量、最大尿流率、最大膀胱容量、膀胱顺应性和Qualiveen评分均较未治疗者有所增加,表明M1区磁刺激可以增强不完全性脊髓损伤患者的膀胱功能,提高生活质量。

综上所述,磁刺激不仅可以通过刺激末梢神经改善膀胱功能,还可以通过刺激相应大脑皮质促进自主排尿。然而,刺激的干预方案不同,其临床疗效也有所差异,今后还需进行多样本、多中心的研究,以进一步明确磁刺激治疗的最佳参数和治疗靶点。此外,初级运动皮质和骶神经根联合等多靶点刺激方案,在调节排尿中枢、向膀胱传递冲动、促进感觉运动神经回路重建等方面的临床疗效,仍需更深入的研究来证实。

五、对脊髓损伤后呼吸功能的影响

呼吸系统并发症是脊髓损伤患者发病和死亡的常见原因之一,在高位脊髓损伤患者中尤为常见。高位脊髓损伤可引起不同程度的呼吸肌失神经支配,造成呼吸肌功能降低或丧失,无法产生有效咳嗽,引起肺和气道分泌物积聚、肺不张、肺炎等呼吸系统并发症。呼吸功能的改善对高位脊髓损伤患者的预后有显著影响,已成为脊髓损伤后康复研究的重点。

Nakatani-Enomoto等研究证明,MEP可用于调节神经损伤后的躯体兴奋性。Vinit等通过动物实验揭示了成年大鼠膈肌对磁刺激的反应,通过影响导水管周围灰质区域,激活脊髓上行神经元,影响呼吸功能。动物模型中的TMS研究支持了呼吸系统神经可塑性的假设,未来的研究可能会通过对大脑结构进行直接刺激,来阐明磁刺激对呼吸活动和可塑性影较大的区域。Zhang等对6例脊髓损伤患者进行MEP检查,为期6周,将磁线圈中心置于C₇~T₁和T₈~T₁₀棘突上,并进行肺功能检查,发现下胸部的MEP可以调节吸气和呼气,改善自主呼吸。一项针对健康受试者的临床研究表明,TMS和经颅直流电刺激(transeranial direct curent stimulation,tDCS)可以改变膈肌的MEP振幅。对于部分四肢瘫痪、肌萎缩侧索硬化症等呼吸系统疾病患者,应用中枢神经调节技术(如TMS)可以增强膈肌输出能力,加速呼吸功能恢复。

作为一种简便、安全的治疗方法,磁刺激具有改善脊髓损伤后呼吸功能的疗效,是脊髓损伤患者肺功能康复的潜在治疗方法。但其机制尚不清楚,临床上尚未形成统一的治疗方案,仍需要进一步的深入研究。

磁刺激治疗脊髓损伤的可能机制

一、促进神经可塑性

脊髓损伤会破坏神经连接和回路,造成不可逆性的神经元功能损害。增强神经可塑性是功能恢复的关键。研究表明,通过促进受损轴突再生、加强残余神经元连接,可促使新的连接和回路形成。

近年来,神经调节技术快速发展,中枢和外周神经系统的磁刺激已显示出诱导神经可塑性并增强神经传导的作用。rTMS作为一种有效的非侵入性神经调节技术,可通过改变皮质和皮质下区域的神经生理活动以及特定神经网络的突触特征，增强皮质脊髓神经元的突触可塑性。生长相关蛋白-43(growth associated protein-43，GAP-43)与脊髓损伤后的轴突生长和神经重塑有关,被认为是轴突再生的特异性标志物Marufa等研究了iTBS对不完全性脊髓损伤动物模型中神经可塑性和轴突再生的影响,通过检查MEP来评估运动可塑性,并检测大脑和脊髓中GAP-43的表达变化,结果发现iTBS治疗增强了脊髓损伤大鼠的运动可塑性,同时伴随着大脑和脊髓组织中GAP-43表达升高。Liu等对急性脊髓损伤大鼠不同脊髓节段进行磁刺激,发现TSMS可有效促进脊髓损伤大鼠的功能恢复及L2区GAP-43蛋白的表达,这可能与L2节段位于大鼠中枢模式发生器(central pattern generator,CPG)环有关。Zheng等对脊髓损伤大鼠L5~L6。椎骨的神经根进行磁刺激,频率为5Hz,100%最大阈值刺激,每周5d,共3周,结果发现,神经根磁刺激可改善脊髓损伤大鼠感觉神经通路的神经传导,增加皮质脊髓通路的兴奋性,并促进感觉运动皮质突触超微结构的恢复。

上述研究显示,磁刺激可能通过增强神经可塑性,直接或间接促进受损脊髓神经元的重建,减轻脊髓损伤引起的功能障碍。

二、调节胶质瘢痕

脊髓损伤后,在损伤中心周围形成由星形胶质细胞、NG² 少突胶质细胞祖细胞和小胶质细胞组成的胶质瘢痕,隔离神经病变并限制毒性炎症的扩散,但星形胶质细胞和支持性瘢痕边缘细胞产生的抑制性微环境和物理屏障也阻碍了轴突的再生。鉴于脊髓损伤病理生理学中神经胶质瘢痕的多面性和复杂性,治疗策略需要针对其不良因素,同时保留其有益特性。

在动物研究中,磁刺激已被提议作为一种非侵入性治疗方法来调节脊髓损伤后的神经胶质瘢痕。Chalfouh等使用不同年龄(幼年期、成年期和老年期)的啮齿动物,研究了脊髓损伤的急性期和慢性期神经胶质瘢痕的变化,在动物背部附近放置“8”字形线圈,施加TSMS,每日干预10min,持续14d,脊髓损伤后15d,发现瘢痕的纤维化核心明显减少,胶质瘢痕明显增加;90d时进行组织学分析,发现rTSMS诱导瘢痕调节的效应仍然存在,表现为纤维化瘢痕减少和胶质瘢痕增加。Delarue等对脊髓损伤小鼠应用rTSMS,刺激频率10Hz,刺激10s、间歇20s,每日10min,连续14d,结果发现,rTSMS可通过减少纤维化、脱髓鞘、小胶质细胞活化和增加瘢痕的星形胶质细胞成分,改善胶质瘢痕并促进功能恢复。鉴于小鼠和人类脊髓损伤模型的差异(人类脊髓损伤可诱发囊腔形成),上述实验结果在应用于临床之前仍需要进一步的研究验证。Robac等对大鼠挫伤性和穿透性两种脊髓损伤模型进行了研究,免疫结果显示,脊髓损伤后15d,瘢痕由弥漫性(挫伤性脊髓损伤)或致密(穿透性脊髓损伤)纤维核心组成,很少形成囊腔;脊髓损伤后60d,两种模型的脊髓内均出现非常广泛的囊性空洞,但几乎没有纤维化瘢痕:提示rTSMS在两种模型中都发挥着积极作用,调节病变部位瘢痕并减少囊腔形成。

上述研究结果提示,TSMS可以通过调节胶质瘢痕来改善脊髓损伤后的功能障碍。然而,临床研究报道数量有限,这可能与TSMS的安全性有关。因此,仍需要进一步的基础研究来证实TSMS的临床适用性。

三、减少神经元凋亡

脊髓损伤的病理过程可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是由脊髓初始机械损伤引起的一个不可逆过程继发性损伤是一个动态调节过程,对脊髓损伤的预后起重要作用,并影响患者的临床结局。细胞凋亡是导致脊髓损伤后继发性损伤的重要因素,在脊髓损伤的病理过程中起至关重要的作用,细胞凋亡可导致脊髓神经功能受损,阻碍脊髓损伤后神经网络的重建,而抑制细胞凋亡可能是脊髓损伤的一种潜在的治疗策略。

磁刺激作为一种新兴的生物电磁技术,主要通过脉冲磁场达到刺激中枢神经系统的效果,对减少细胞凋亡有积极作用。Grehl等通过体外实验,发现rMS可引起与神经元死亡相关基因表达的改变。有研究显示,磁刺激在脑或脊髓损伤后组织再生中,发挥的重要作用之一是减少神经元凋亡并提高神经元的细胞存活率。Jiang等发现,当在5Hz 35%最大输出强度下施加rMS时,可以改善脊髓损伤大鼠神经再生的微环境,减少神经元凋亡,并诱导受损脊髓的神经保护和修复。尽管体外和体内研究已证明rMS可以减少脊髓损伤后的神经元凋亡,但rMS治疗效应的细胞和分子机制仍然未知。笔者推测这可能与磁刺激带来的神经元微环境的改善、神经递质和神经营养因子的释放,以及抑制相关凋亡途径的激活有关。

总结与展望

磁刺激在改善脊髓损伤后的运动功能障碍、痉挛、神经病理性疼痛、神经源性膀胱和呼吸功能障碍等方面显示出良好的应用前景,是一种安全可靠的非侵入性疗法。促进神经可塑性、调节胶质瘢痕、减少神经元凋亡等作用机制已逐渐被学术界研究和证实,这对于脊髓损伤患者的康复具有重要意义。但磁刺激的治疗靶点、频率、强度、持续时间等参数尚无统一标准,且由于脊髓损伤个体病情的差异,其临床疗效不一。未来有必要在细胞和分子水平上进一步阐明磁刺激的作用机制,并探索磁刺激的最佳治疗参数和其它临床效果,最大限度发挥其潜力。

注文章出处：苏骏宏,胡梦萱,徐青亲等.磁刺激在脊髓损伤康复中的应用及其作用机制的研究进展.[J].中华物理医学与康复杂志.2025.47（1）:78-83.