1.TBS作用机制：TBS是一种基于大脑内源性θ节律（4～8Hz）的经颅磁刺激模式。TBS可以通过模拟患者大脑自然形成的电生理活动来系统性地调节大脑皮质兴奋性。此外，TBS发挥作用可能的机制之一是能够影响患者神经突触可塑性。通过调节患者体内的谷氨酸受体和神经网络活动，实现调节大脑皮质兴奋性。iTBS和cTBS能够通过不同的刺激模式，分别增强和抑制大脑皮质兴奋性。然而，aiTBS能够减少患者的刺激间隔，从而进一步增强这种正调节效果。TBS的优势在于其能够在较短的刺激时间内产生显著的神经调节效应，且效果持续时间较长。

2.TBS刺激范式和靶点：

（1）TBS刺激范式。根据是否持续输送脉冲，TBS可以分为iTBS和cTBS 2种。随着近代科学技术的发展，学术界对机制研究逐渐深入，出现了基于 iTBS 的aiTBS这一新的刺激治疗方案。例如，iTBS方案通过短时间的脉冲序列，能够增强皮质兴奋性，呈现出类似于LTP的效应；cTBS方案可以通过不间断的脉冲序列，抑制皮质兴奋性，呈现出类似于长时程抑制（LTD）的效应；而aiTBS方案是iTBS的一种全新的方案，该方案可以促进iTBS的重复块数，进一步增强其对大脑皮质可塑性的诱导效果。这种调节作用往往依赖于N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活，加强突触后钙离子的内流。

（2）TBS刺激靶点。TBS治疗抑郁症的靶点主要是背外侧前额叶皮质（DLPFC）部分。有研究表明，抑郁症患者的左侧DLPFC活动显著降低，但右侧DLPFC活动呈现活跃趋势。iTBS方案常被应用于左侧DLPFC，以增强该部分的活动，从而减轻患者的抑郁症临床症状。眶额叶皮层（OFC）也被认为是一个抑郁症临床治疗的潜在靶点，尤其是认知障碍等疾病。通过cTBS降低OFC的活动，减少物质诱导的病理性连接，从而减轻抑郁症状并改善临床结果，这是治疗抑郁症的潜在机制之一。Zhao等研究也发现，iTBS治疗左侧DLPFC 2周后，可以有效且安全地缓解青少年重度抑郁症的自杀意念，尤其是症状相对较严重者。Poorganji等的一项Meta分析也显示，相对于cTBS应用于右侧DLPFC，将iTBS应用于左侧DLPFC的联合方法也呈现出有效的抗抑郁效果。

3. 安全性和耐受性：在临床应用中，安全性和耐受性是评估TBS治疗抑郁症等疾病的重要指标。近年来，关于TBS的安全性和耐受性的研究逐渐增多，为临床应用提供了重要的参考依据。Lan等研究发现，iTBS和高频rTMS对于难治性抑郁症的安全性似乎相当，且未报告严重的不良事件。这表明这2种刺激模式在临床应用中均具有良好的安全性。Zhang等研究也发现，每天1次和2次的iTBS治疗在10～24岁的重度抑郁青少年和年轻人群体的临床治疗中是安全且耐受良好的，尽管其总体疗效可能并不优于对照组。这种现象可能与iTBS的剂量依赖性有关，即接受较大总脉冲数的患者往往能获得更好的治疗效果。此外，aiTBS作为一种新兴的刺激模式，其安全性和耐受性在初步研究中也得到了验证。Cai等的一项荟萃分析表明，aiTBS在治疗重度抑郁症或双相抑郁症患者方面具有良好的临床疗效和安全性。Liu等研究发现，aiTBS是一种治疗青少年非治疗抵抗性抑郁症安全有效的方案，但在随后的 3 个月随访中，治疗效果会有所下降。总而言之，iTBS和aiTBS等TBS治疗方案在治疗抑郁症时均显示出良好的安全性和耐受性。这些刺激模式在临床应用中具有较高的可行性和患者接受度。然而，为进一步优化治疗抑郁症方案，未来仍需重点关注抑郁症患者的长期随访效果、个体差异及与其他治疗方法的联合应用研究，以全面评估其安全性和耐受性。

二、iTBS治疗抑郁症的研究进展 

1. 临床证据：自20世纪80年代起，rTMS即被用于追踪大脑-脊髓-肌肉通路中的运动指令传导。2004年，Huang和 Rothwell研究证实，TBS可安全、靶向地激活运动皮层特定神经元群，由此开启了TBS的临床转化时代。Li等研究发现，iTBS方案对于难治性单相重度抑郁症具有良好的治疗效果。随着刺激参数与临床成像导航技术的精进，研究者发现不同模式的iTBS可以为抑郁症患者提供不同的治疗效果。

       iTBS证据体系已完成“疗效-剂量-预测”3步跨越，正迈向多中心精准优化阶段。自从美国食品药品监督管理局（FDA）2018年批准iTBS后，经过长时间的临床发展，其循证体系已从“非劣效于10Hz高频rTMS”的Ⅲ期验证，迅速扩展到剂量-效应曲线、生物学预测指标及个体化靶点定位等多维度。一项剂量-效应研究显示，在15～20d疗程内给3组患者分别采用600、1200与1800脉冲/次的iTBS治疗抑郁症，结果显示3组患者治疗后的HAMD-21得分均较基线下降，但3组间降幅比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但与1800脉冲组11.1%的不良事件报告率相比，600 脉冲组28.9%的不良事件报告率最高（χ2=6.47，P＜0.05），提示继续增加脉冲并非抑郁症的疗效瓶颈，反而可能因总刺激时间延长降低耐受性。然而，将“单次剂量”升级为“单位时间能量密度”后，临床治疗抑郁症的结论却出现分化。例如，Cole等研究发现，斯坦福加速智能神经调控疗法（SAINT）方案将1800脉冲/次压缩至9min，并以50min间隔重复10次/d，连续5d，使难治性抑郁症患者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）得分下降率（78.6%）高于伪刺激对照组（23.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。Spitz等开展的一项同时包含rTMS与iTBS的研究发现，如果重性抑郁障碍患者在第10次治疗时，能够让MADRS减分处于10%水平以下，则患者最终无应答的阴性预测值能够超过70%。此外，该研究还发现，早期相关临床指标的预测效力明显优于血清生物标志物组合，例如基线核黄素-5-单磷酸（1.8μg/ml）、二甲基精氨酸（0.6μmol/L），然而后者的阴性预测值处于45%～55%水平，这在2项独立的iTBS治疗的队列中结果类似。

       综上，iTBS治疗抑郁症的临床研究已从疗效确证阶段逐步转向精准优化阶段。剂量效应关系的相关证据已较为成熟，而联合功能的加速高剂量刺激策略仍处于探索发展阶段。未来，仍需开展多中心、大样本、能够兼顾成本与疗效的临床研究，以进一步验证iTBS能否成为治疗抑郁症的有效手段。

2. 潜在抗抑郁生理机制：iTBS 的抗抑郁机制有待进一步明确。iTBS方案可能的机制主要是“突触-网络-系统”3个层面。（1）突触可塑性——LTP样强化：抑郁症康复的重要环节是突触可塑性再激活，iTBS方案采取了5Hz节律重复输出50Hz高频三联脉冲，进一步激活钙内流，促进诱导脑部受体膜产生LTP样效应，增强了突触可塑性。这为抑郁症患者的快速改善症状提供了部分细胞基础。（2）额-边缘网络功能重组：iTBS方案能够重组额-边缘网络功能，通过加强左侧DLPFC，实现对亚扣带前扣带回（sgACC）的抑制。除此之外，动态因果模型也能够促进该“额-边缘”通路增益升高，同步削弱sgACC到脑岛的反馈连接，进而重塑情绪调节网络，缓解抑郁症患者的负性情绪偏向。（3）免疫-代谢调节：免疫反应异常是抑郁症的关键反应之一。重度抑郁患者的生化指标中，不仅炎症标志物呈现出明显升高，免疫细胞计数和抗体滴度同样也普遍处于异常状态。有研究指出，抑郁症患者的免疫紊乱很可能源于“促凋亡”的proBDNF/p75NTR/sortilin通路与“促存活”的mBDNF/TrkB通路的平衡失调。但是，由于iTBS方案可兼顾改善这2条通路，因此其抗抑郁效应一定程度上可以通过恢复免疫-神经营养平衡，实现治疗的正反馈。然而，目前学术界对于iTBS方案的抗抑郁机制尚未完全系统阐明，尤其是各个抗抑郁机制的交互影响。未来在该机制方面仍有继续深入研究的临床价值。

1.临床证据：在iTBS完成“疗效-剂量-预测”3步验证，各学者希望通过压缩治疗窗，进而提高脉冲的密度放大患者的抗抑郁效应，由此催生了aiTBS的治疗方案。

       aiTBS方案主要在于更改治疗密度方面。例如将每天1次压缩改为5d 50次，每次1800脉冲间隔50 min的方案，该方案已被美国FDA认定。有证据证明，aiTBS治疗方案可以发挥出独特的优势。例如，Sheline等研究发现，aiTBS方案优于iTBS方案，其能够极大地减少难治性双相情感障碍的治疗时间，由4～6周缩短至5d。Wu等研究同样发现，高剂量aiTBS治疗方案也拥有很好的抗抑郁效果，其效果（50.0%）与SAINT方法（85.7%）类似。然而，这个方案并没有精确到抑郁症个体化的治疗，而且疗效也明显低于之前SAINT数值（12.5%比78.6%）。Sheline等研究证明，接受aiTBS治疗的双相情感障碍患者，在改善抑郁症状方面比左侧DLPFC治疗效果更好。aiTBS方案也同样被证明能够快速治疗患者存在的药物耐药性抑郁症。aiTBS方案的机制在于促进患者功能连接的大脑区域（如腹内侧前额叶皮层和右下顶叶）的灌注迅速增加，同时减少左海马旁回和右小脑后叶的灌注。aiTBS方案也被证实治疗效果稳定且安全，与标准的iTBS方案类似。Ramos等研究同样发现，aiTBS 组不良事件发生率并不高，例如伪刺激组头痛、头晕、皮肤不适等的发生率和其他研究结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；严重并发症的发生率也与标准iTBS方案中的历史数据相当。然而，Zhang等研究发现，与单次 iTBS或伪刺激相比，aiTBS方案未能缩短抗抑郁反应时间，但是患者的较高运动阈值和较差的全域功能能够一定程度上预测临床治疗疗效。因此，aiTBS方案在改善剂量和治疗密度的同时，也能够提高治疗安全性和稳定性，这为抑郁症临床治疗提供了额外的选择。

2. 潜在抗抑郁生理机制：aiTBS与iTBS方案采用了相同核心波形。在“每日脉冲密度”与“总治疗时长”数量级方面差异较大，这也是两者的生理机制在“突触-网络-系统”3个层面呈现一定区别的原因。原因分析：（1）突触可塑性-LTP样强化。aiTBS方案能够通过短间隔的刺激，促使钙/钙调素-CaMKⅡ磷酸化现象上升。一项动物研究发现，多次aiTBS治疗后，动物体内的BDNF浓度由（15.0±1.3）pg/μg升至（24.8±2.1）pg/μg，显著高于传统的iTBS动物治疗。这可能由于aiTBS触发LTP饱和-固化，而并非周期性重建。（2）额-边缘网络功能重组。iTBS主要增强左侧DLPFC局部θ-γ功率，影响较为温和。然而aiTBS利用功能型磁共振导航，靶向DLPFC-默认模式网络（DMN）负峰值，治疗后DLPFC与DMN的反相关系数增加（P＜0.001），然而这在iTBS中并未被观察到。这说明aiTBS能够放大空间精度和时间密度，实现网络层面重塑。（3）免疫-代谢调节。iTBS治疗需2～3周才可见 IL-6、CRP轻度下降，然而aiTBS达到相同效果只需要5d。iTBS的免疫-代谢调节呈“缓坡/平台”模式，而aiTBS因时间-剂量压缩，可短时间完成“急坡”式免疫力下降与能量代偿，与临床症状改善同步。因此，aiTBS并非简单加速的iTBS，是不同阶段的刺激剂量和空间精度的优化；而且aiTBS具有快速、高效且持久的抗抑郁治疗效果，逐渐成为抑郁症患者临床治疗主流方案。

       综上，传统的药物和rTMS治疗虽然被官方的指南推荐为抑郁症治疗的有效方法，但其存在治愈率低和起效慢的特点，尤其是急性期或伴高自杀风险抑郁症患者，可能缺乏快速有效且可重复的调控手段。针对该问题，TBS发挥出了“短时程、高效能、易门诊化”的优势，迭代出了新的iTBS、aiTBS等方案，这为抑郁症的突破治疗提供了新思路。但仍存在不足之处：一方面，iTBS和aiTBS等多聚焦于短期疗效，长期效果及患者可能存在的抑郁症复发率尚未评估。另一方面，目前大多数研究仅停留在研究组级差异，且试验设计过程缺乏个体化生物标志物指导靶点与剂量。目前，高质量随机对照研究仍主要集中于难治性的抑郁症患者。协同干预模式中，如TBS与摄入药物和心理治疗等联合策略，缺乏高质量试验，其机制研究仍停留在验证阶段。未来的相关研究需进一步扩大关于轻中度抑郁人群，开展多中心、大样本研究，构建多维度动态预测模型，推动TBS精准神经调控，为干预抑郁症急性治疗与预防，提供具有科学依据的临床参考路径。