发布时间:2023-10-11
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统的慢性退行性疾病,表现为进行性的认知功能障碍和精神行为异常,被认为是痴呆最常见的原因,占所有痴呆症的80%。2015年,全球共计约4700万人患痴呆症;据估计到2030年,全球患痴呆症的人数将达到7500万;预计到2050年这一数字将上升到1.31亿。目前AD具体的发病原因和致病机制尚不完全明确,临床仍以对症治疗为主,无特效药物治疗。但长期服用药物极易影响患者的消化道、肝肾功能,或出现药物耐受等现象。因此,探索新的非药物治疗的方式来干预AD极有必要。
重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以改善健康老年人和AD患者的认知功能,被认为是一种具有临床应用前景的治疗方式。rTMS能通过改变大脑皮层中感应的电流来改变大脑皮层神经元的电活动,从而影响大脑的物质能量代谢及神经电生理活动,在阿尔茨海默病等疾病的临床治疗中均取得良好效果。本文总结了rTMS治疗AD认知功能的应用和研究进展,现综述如下。
一、 rTMS及其在AD中的应用
1、rTMS的工作原理
1985年,Barker等最先创造了TMS这一生物刺激新技术,它利用电磁感应原理,将强的脉冲电流通过线圈,从而产生脉冲磁场,穿透头皮和颅骨,作用于特定的大脑皮层,使之产生感应电流,改变大脑皮层神经细胞的活动电位,以此影响大脑的代谢和神经电活动。rTMS是TMS中的一种模式,是指将磁信号以重复的形式加在皮质上,通过产生兴奋性突触后电位总和,使神经元的兴奋性发生长期改变的新的神经电生理技术。研究表明,每一种类型的TMS应用会引出不同的生理结果。其中,rTMS是目前使用最多的方法,它能够根据刺激频率改变皮质抑制和兴奋,尤其是rTMS在认知增强方面效果明显,不同频率的rTMS对皮质的调节作用不同,高频rTMS(>1 Hz)常表现为兴奋作用,低频rTMS(≤1 Hz)常表现为抑制作用;且随着rTMS刺激串时程的改变,其兴奋或抑制作用也许会发生逆转。
2、rTMS在AD患者认知功能中的应用
Perretti等在1996年发表了第一篇关于经颅磁刺激(TMS)技术影响AD患者大脑皮层神经兴奋性的文章,为AD治疗方法的研究打开了一扇新的大门。在过去20多年里,研究者从多角度、多方位不断深入探究,rTMS治疗AD患者认知障碍逐渐受到研究人员关注。
2.1 改善记忆力 已有较多研究证据证实rTMS可以改善AD患者的记忆能力,Bentwich 等给予AD患者高频rTMS刺激右背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)及认知疗法治疗,研究显示患者的记忆力和其他相关认知功能有较为明显的好转,这可能是因为rTMS增强了患者大脑皮层兴奋性。Cotelli等给予轻度AD患者高频rTMS刺激左侧顶叶两周,研究结果显示其患者的联想记忆能力有所好转,且效果可以持续6个月左右。尹刚等 采用20 Hz的高频率rTMS治疗AD患者16周,和服用奥拉西坦治疗作为对照组进行比较,发现其患者的单词回忆和场景记忆能力得了显著改善。而Turriziani等利用低频rTMS刺激健康受试者和AD患者左、右两侧DLPFC,发现刺激右侧DLPFC时可以改善健康受试者和AD患者对场景和单词的记忆能力。记忆障碍是AD患者最常见及核心的认知损伤表现,而rTMS 对AD患者认知障碍的改善作用明显有效。
2.2 提高语言能力 AD患者早期会出现找词困难和命名障碍,随后表现出语言空洞、理解力和阅读书写障碍,最后发展为刻板言语,甚至是缄默。而临床研究发现rTMS作用于特定的大脑皮层,可以有效改善AD患者出现的语言障碍现象。Cotelli等对24例AD患者左、 右两侧DLPFC进行高频rTMS治疗,结果显示轻度AD患者的找词困难和命名障碍现象较中重度AD患者有明显改善。之后,该团队进一步研究还发现高频rTMS刺激左侧DLPFC 可以增强患者对句子的理解能力。韩克艳等采用20 Hz的高频rTMS刺激AD患者左、右两侧 DLPFC,共8周,发现患者的语言流畅性有明显提高。Sollmann等利用高频rTMS刺激智力障碍患者的感觉性和运动性语言中枢,发现患者语言能力得到改善,预示可通过rTMS刺激 AD患者的语言中枢来增强语言能力。由此可见,高频rTMS能使AD患者的语言能力得到显著改善。
2.3 改善注意力 临床研究发现,AD患者的注意力常会受到影响,使其注意力不集中,反应迟钝。Eliasova等通过利用10 Hz高频rTMS刺激AD患者的大脑右侧额下回区,发现其 AD患者的注意力有所改善且反应速度也有所加快。Anderkova等研究发现采用10 Hz高频 rTMS刺激AD患者大脑右侧额下回区与右侧颞上回区可以显著提高其注意力、缩短反应时间。李立群等用20 Hz的高频rTMS刺激AD患者左、右两侧DLPFC也同样可以改善患者注意力、提高其反应速度。上述大量研究均表现rTMS对注意力的提高有明显作用。
2.4 改善定向力 定向力通常包括时间定向、空间定向和人物定向,而AD患者对时间、空间、人物及自身所处状态的认知能力往往存在损伤,且随着病情的发展,损伤会越来越严重。Hsu等在通过收集14篇文章后,得到的荟萃分析中也显示:进过rTMS治疗后,AD患者的定向力明显有所改善。Rutherford等在一项初步研究中,对10例AD患者双侧DLPFC区进行重复rTMS治疗3个月后,结果显示其患者的定向力有所提高。
二、rTMS改善AD认知功能的机制
本文通过前期相关研究,探索、总结rTMS可能的作用和治疗机制,从rTMS的工作原理入手,即从单个神经元细胞作用到整个大脑,总结了5个方面:改善神经电活动、促进神经功能连接、加强神经保护作用、调节脑内血液分布、影响大脑代谢。
1、改善神经电活动
临床研究显示,AD患者的脑电信号会出现异常模式,其中低频成分比正常人多;基本节律减慢,θ波与β波活动明显增多,而α波的频率明显减缓;且AD患者脑电信号的复杂程度也显著降低。这可能是由于Aβ淀粉样蛋白沉积和τ蛋白过度磷酸化,导致神经元缺失、动作电位降低。而经研究发现,rTMS产生的感应电流作用于神经元,刺激神经细胞产生去极化,使神经元恢复或代偿,进一步导致AD患者脑内电信号复杂程度升高,模式趋于正常。
2、促进神经功能连接
大脑作为一个复杂且高效的连接系统,虽然各个脑区有各自相对独立的功能,但在进行一些复杂任务的同时,各脑区之间也存在联系。这些联系在结构上目前仍不明确,被定义为功能网络。研究者发现除基本的听觉、视觉、运动和感觉等以外,还发现一些高级的神经网络(如默认网络、注意网络、中央执行网络和突显网络等)。在AD的发病过程中,脑内的功能网络连接往往会出现不同形式的异常,通常表现为功能连接下降,其中默认网络较为明显;而突显网络却相反,表现为功能连接活动代偿性亢进。起初有研究者利用10 Hz的rTMS 治疗默认网络和中央执行网络损害的抑郁症患者,结果发现患者的抑郁程度有所改善,证明 rTMS对大脑功能网络连接起作用。rTMS治疗可以形成新的传导通路,改善神经元突触的可塑性,修复损伤的脑网络。从认知功能角度来说,rTMS对AD患者认知功能的改善可能是通过协调和整合认知与运动相关的功能网络,或是通过调节默认网络与认知相关网络之间的功能连接。
3、加强神经保护作用
神经生长因子(nerve growth factor,NGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是保持突触可塑性、维持神经元存活的重要神经营养因子家族成员。相关研究显示,AD患者其脑脊液中NGF、BDNF水平会呈现一定程度的降低。研究发现给AD模型鼠海马区注射外源性神经营养物质,模型鼠的认知记忆损伤有所减轻。但外源性的神经营养物质不易通过血脑屏障,在临床应用上受到限制。而通过rTMS可以一定程度上调脑内海马N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)的表达,增加NGF、BDNF的表达,促使NGF、BDNF水平上升,提高患者的突触可塑性与认知功能。
4、调节脑内血流分布
作为一种非侵入性的脑部神经调控工具,rTMS可以影响大脑的神经电活动,而大脑内部的神经电活动则会影响脑内的血流变化。已有研究显示,AD患者认知功能相关区域(如海马、顶叶、颞叶和前额叶等)的血流量会明显减少,而且该区域血流减少越明显,则提示患者的认知障碍越严重。rTMS对脑内血液的影响可能体现在脑内血液各区域的重新分配上。表明,rTMS不仅会影响治疗靶点的血流变化,同时对治疗区域以外部位的血流也会产生改变。Shang等采用20Hz rTMS刺激20例健康青壮年大脑左侧DLPFC,结果发现虽然磁刺激并没有导致整个大脑的绝对血流量显著增加,但使得大脑左前内侧颞叶/海马区域血流增加,而楔前叶、右侧小脑区域血流却相对减少。
5、影响脑内代谢
rTMS还可通过改变脑内的代谢从而改善AD患者的认知功能,其主要是导致脑内代谢产物(N-乙酰天门冬氨酸、胆碱化合物和肌醇等)量的改变。N-乙酰天门冬氨酸是一种神经功能的标志物,它能有效反映脑内神经元细胞的活性和功能,若浓度下降则预示神经元细胞活性降低或神经功能受损;胆碱化合物主要是细胞膜上的磷酸胆碱降解而产生的,正常情况下脑内神经元细胞中胆碱化合物的含量没有神经胶质细胞含量高,而胆碱化合物升高则意味着细胞的合成降低或者是细胞的分解升高;肌醇绝大多数是从神经胶质细胞中得到的,它象征着神经退行性疾病中胶质细胞的活动。多篇文献发现AD 患者脑内普遍有N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值降低,肌醇/肌酸的值有所上升,而胆碱化合物/肌酸有轻微上升或无明显变化。近年来,研究发现rTMS治疗可以改变N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值的下降,同时也抑制肌醇/肌酸和胆碱化合物/肌酸值的上升,从而起到了保护神经的作用,改善了认知功能。
另外,rTMS还可以影响葡萄糖代谢率,Siebner等在正常成年人大脑的运动皮层和感觉皮层部位给予2 Hz的rTMS刺激,结果检测到刺激部位及刺激部位周围和前扣带回处的脑细胞葡萄糖代谢率加快;但Kimbrell等采用1 Hz的rTMS刺激正常成年人的前额叶,却发现脑内区域呈现葡糖糖代谢率下降的现象。出现两种不同的情况可能是由于刺激频率不同,即高频率的经颅磁刺激引起长时程增强(LTP)效应,而低频率的经颅磁刺激则是引起长时程抑制(LTD)效应。
三、小结与展望
综上所述,rTMS可以通过脉冲磁场作用于大脑,达到改变大脑神经细胞膜电位的目的,由此产生感应电流,从而影响大脑神经活动和代谢。通过提高AD患者脑内电信号的复杂度,改善脑内神经元突触的可塑性,促进神经元之间的网络连接,同时增强神经元的保护能力、预防神经细胞死亡、调节脑内血液分布、影响脑内代谢等,有效改善AD患者记忆力、语言能力、注意力和定向能力等方面能力,以达到改善AD认知功能的效果。
目前,rTMS改善AD认知功能的机制仍不十分明确,同时存在争议;且rTMS治疗AD目前的研究数量较少,样本量也小,临床应用仍存在许多缺陷和一定的局限性;另外,rTMS 的治疗参数对其治疗效果也会有一定的影响,但目前尚未找到特别适合AD患者的rTMS治疗模式。因此rTMS作为一种有前景的AD神经调控治疗方法,其个体化、规范化和精准化的应用也可能是未来主要的研究方向。
注文章出处:刘鸿鑫,严兴科.重复经颅磁刺激改善AD患者认知障碍的研究进展.[J].中外医学研究.2023.21(9)164-168