一、引言

失眠是一种主观体验，即尽管具有足够的睡眠机会和恰当的睡眠环境，但对睡眠时间和/ 或质量并不满意，白天的社会功能也受到影响。《睡眠障碍国际分类》第3版中，失眠可分为慢性失眠、短期性失眠和其他失眠障碍。在成年人中，有10％~20％符合失眠障碍的诊断标准，并且表现为慢性化，几乎一半的严重失眠患者的症状持续10年以上，对患者身心健康造成严重损害，生活质量受到影响，增加了社会负担。因此，失眠障碍的有效治疗越来越受到医生和患者的关注。

失眠障碍的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗。尽管药物的治疗可以在较短的时间内改善睡眠，仍有约三分之二患者表现为慢性化病程，症状时常波动。非药物治疗主要包括认知行为治疗和物理治疗，其中，认知行为治疗的实施可能因为患者的依从性差及治疗师的资质、经验参差不齐等情况受到多方面的限制。物理治疗主要包括重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS），光疗，小脑顶核电刺激治疗和生物反馈治疗等。与上述治疗相比，物理治疗有着副作用小、基本无创、操作性更强，更为经济等优点，患者的接受与配合度也更高。其中，rTMS 技术因能改善睡眠质量，优化睡眠结构，维持治疗效果而日益受到广大失眠患者的关注。

rTMS是一种非侵入、无创性的神经生理学方法，它是通过磁刺激大脑所产生的电磁场感应生成电流，来调节皮质的兴奋性，影响局部脑血流量、神经递质代谢，而产生治疗效果。因rTMS的频率一般在1Hz-50Hz范围内，故可分为高频和低频。低频时会产生与神经递质的慢突触电位频率相同的感应电流，通过改变神经细胞产生动作电位的效率，继而抑制大脑皮层的兴奋性。而失眠障碍患者大脑皮层处于高唤醒状态，故临床上常采用低频刺激改善睡眠。有研究表明rTMS不仅对睡眠的多个环节均有显著的改善作用，而且对失眠伴随的焦虑症状也有较好的治疗作用。

有研究表明，rTMS治疗失眠障碍时治疗部位在左侧背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC）、右侧DLPFC的疗效优于其他区域，可明显改善患者睡眠质量、睡眠信念和态度、认知功能。一项Meta分析结果也发现，大多数试验的治疗方案选择刺激部位为DLPFC，频率范围为0.5Hz-20Hz，最常见的频率为1 Hz，共800次到2400次刺激脉冲，总共治疗7次到30次。结果表明，经颅磁刺激可以通过增加慢波睡眠和快速眼动睡眠来改善睡眠质量，还表明经颅磁刺激无论是作为单一治疗还是作为补充策略，都可能是一种安全有效的选择。

目前，作为一种新型的非药物疗法，rTMS被广泛地应用于失眠障碍的治疗中，并获得了肯定的治疗效果。但其机制尚不明确，本文将从神经生理学、神经生化学、神经再生及神经影像学方面探讨失眠障碍、rTMS治疗失眠障碍的可能机制。

二、rTMS治疗失眠障碍的可能机制

1、神经生理学机制

美国睡眠医学会将睡眠过程分为清醒期、浅睡眠期、深睡眠期、快速眼动睡眠期。睡眠是非快速眼动睡眠期和快速眼动睡眠期两个睡眠时相交替循环3～5 次的过程。研究发现，失眠障碍患者的大脑皮层呈过度兴奋状态，并表现为睡眠时间减少，睡眠潜伏期延长，浅睡眠百分比增多，深睡眠、快速眼动睡眠百分比减少。睡眠脑电图中慢波睡眠是反映睡眠效率的敏感指标，它与突触可塑性、学习记忆能力密切相关。失眠障碍患者慢波睡眠持续时间缩短。

研究发现，rTMS作用于大脑皮层可以稳定地触发慢波，这些慢波在各个方面都类似于自发睡眠的慢波，促进睡眠期间振荡的形成。rTMS可以加快入睡时间，减少觉醒的次数，减少觉醒时间，增加深睡眠的时间。主要通过改变失眠障碍患者大脑皮质神经元膜电位，使皮层神经细胞超极化，直接降低皮层兴奋性。通过增加慢波睡眠时间及快速眼动睡眠，进而使其日间功能及睡眠质量得到改善。

rTMS主要通过降低大脑皮质的兴奋性，使高度觉醒的大脑皮质被抑制，使紊乱的大脑活动恢复到正常状态，缩短了入睡时间，增加了深睡眠时间，从而改善睡眠结构，来提高患者的睡眠质量。

2、神经化学机制

睡眠觉醒过程是一个多中枢、多系统主动调节的节律性生理行为。因此，失眠障碍的病因涉及范围广，但基本上是中枢神经系统的功能障碍，特别是与睡眠相关的各种神经递质紊乱所致。5-羟色胺是一种抑制性神经递质，调节睡眠-觉醒周期，促进慢波睡眠，因此起到镇静催眠的作用。它的神经元胞体主要在延髓、脑桥与中脑的中缝核群中，其中，中缝核头部的 5-羟色胺能神经元抑制了非快速眼动睡眠，而其尾部的神经元则使快速眼动睡眠睡眠受到抑制。一项研究发现，安静睡眠期间小鼠体内因5-羟色胺神经元的缺乏而可能导致呼吸不足或暂停而醒来，因此，大脑内5-羟色胺含量的增加可以促进睡眠；多巴胺为兴奋性神经递质，它可以使觉醒时间延长，当多巴胺神经元兴奋时，觉醒时间增加，睡眠时间便减少；褪黑素是一种生理催眠剂，由松果体合成并分泌的胺类激素，松果体钙化时，其分泌水平紊乱，引起失眠障碍。γ-氨基丁酸为一种非蛋白氨基酸，是中枢神经系统常见的一种抑制性神经递质，γ-氨基丁酸可以调节哺乳动物中枢神经系统的睡眠觉醒节律。脑源性神经生长因子是一种活性肽激素。研究发现失眠障碍患者血清脑源性神经生长因子水平下降，而血清中肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-1β水平升高，且血清脑源性神经生长因子与失眠严重程度、总觉醒时间、快速眼动睡眠期觉醒指数均呈负相关，而与睡眠效率呈正相关。此外，有研究表明脑源性神经生长因子和γ-氨基丁酸都参与了睡眠的调节，并且脑源性神经生长因子能促进γ-氨基丁酸对神经元的抑制作用。

低频rTMS通过刺激双侧DLPFC，从而增加松果体褪黑素的分泌，同时能够使去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸、甘氨酸、脑血清素浓度增加，促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、多巴胺以及游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素在血清中的含量降低。研究发现经rTMS 治疗后，失眠障碍患者血清γ-氨基丁酸水平明显升高，这表明，rTMS可通过提高失眠障碍患者血清中γ-氨基丁酸水平，来发挥神经抑制作用。Feng等研究发现，经rTMS治疗后，匹兹堡睡眠质量评分明显下降，血清脑源性神经生长因子和γ-氨基丁酸浓度明显升高，且此量表评分的变化与二者神经递质水平的变化呈负相关。因此，提示rTMS可能通过增加大脑中脑源性神经生长因子和γ-氨基丁酸的水平，来改善患者的失眠症状。

应用重复经颅磁刺激治疗失眠障碍具有明显的临床疗效。它可以通过降低血清中多巴胺等兴奋性神经递质的水平，增加5-羟色胺、γ-氨基丁酸等抑制性神经递质的浓度来调节神经内分泌水平，从而有效抑制了失眠障碍患者皮层的高觉醒水平，并提升了睡眠效率和睡眠质量。

3、神经再生机制

大脑的海马体与人类的学习记忆密切相关，海马体体积的缩小会影响正常的认知功能。睡眠效率低下与海马体积减少有关，这会影响认知功能。研究发现慢性失眠患者空间记忆功能减退与快速眼动睡眠期睡眠比例减少和海马体积缩小有关。

重复磁场刺激作用于小鼠内嗅海马切片培养组织时，可以在神经元的不同树突区域上影响突触可塑性。Guo等在一项研究中评估了rTMS对卒中后认知功能障碍的治疗效果，并研究了其在大脑中动脉闭塞大鼠模型中的潜在作用机制。结果显示，rTMS能改善认知功能障碍，并且脑源性神经营养因子及其受体经rTMS后，在缺血性海马中明显上调。这表明，rTMS 治疗通过抑制海马的凋亡和神经再生促进认知功能障碍的功能恢复，这一机制可能由脑源性神经生长因子信号通路介导。临床上，失眠患者的认知障碍通过威斯康星卡测试进行评估，结果表明，失眠障碍患者的抽象概括、工作和认知转移功能在rTMS治疗后得到改善。

低频重复经颅磁刺激治疗有利于海马神经的再生并可起到修复效果，从而减轻海马损伤，改善失眠障碍患者的睡眠质量及认知功能。

4、神经影像学机制

近年来，神经影像技术结合不同的分析方法被广泛应用于失眠障碍的研究，能客观、间接地反映大脑结构和功能活动异常，研究发现，失眠障碍患者涉及多个脑区的结构和功能异常，而非某一特定脑区。如前额叶、前扣带、杏仁核、海马、丘脑等，这些脑区在清醒时代谢功能活动相对减少，而在睡眠期则相对增加。

有研究显示，失眠障碍患者的左背外侧额上回、眶额叶（左眶部额上回、右侧眶部额上中下回）、左楔前叶、左枕中回、双侧颞下回及左顶下缘角回的灰质体积减小。失眠障碍患者可能存在多个网络功能连接改变，默认网络（the default mode network，DMN）内功能连接（function connection，FC）减弱可能是失眠障碍的潜在病因之一，DMN与注意网络间FC 增强可能是失眠障碍大脑功能网络受损机制中的核心环节。也有研究发现失眠患者的大脑功能连接体的节点中心点减少主要位于DMN中，DMN包括的脑区有：双侧顶叶、后扣带回、楔前叶、内侧前额叶皮质、角回胼胝体压部、部分海马和内侧颞叶。研究发现，失眠障碍患者的左侧梭状体、扣带回、内侧前额叶的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值减低。然而，大多数研究发现失眠障碍患者的前扣带回、岛叶、中央前回、楔叶、左侧梭状回及右侧额上回的 ReHo 值增高。Li 等研究调查了失眠障碍患者和健康对照组的全脑功能连通性，发现这些异常的功能连接在失眠障碍患者的大脑中的整体分布。与清醒、情绪、担忧 / 沉思、显著性 /注意和感觉运动相关的区域表现出更强的正连通性，然而，在经常相互抑制的区域，如默认网络与脑突显网络和丘脑苍白球，则显示失眠患者的正连通性降低。总之，在神经影像学方面关于失眠障碍的研究结果虽然并不一致，但失眠障碍患者在大脑的结构和功能方面存在异常，多集中在与高觉醒、认知和情绪相关的大脑区域，然而，这与失眠障碍之间的关系仍未明确。

Song等发现失眠障碍患者经低频rTMS治疗后症状明显改善，并可持续至少一个月，同时可逆转时变脑电图网络的异常变化。研究发现失眠障碍患者表现出低效的小世界特性和异常的功能分离和功能整合，这些特性在个体化经颅磁刺激治疗后表现为重整化。经颅磁刺激治疗后，丘脑的功能连通性降低，这可能表明丘脑阻止从上升网状激活系统和丘脑到新皮质的感觉信号传递的能力有所改善。内侧额回的功能连通性降低，这是DMN的核心区域，涉及这一网络的发现可能与失眠障碍患者的反刍思维有关。此外，右侧岛叶和左侧内侧额回之间的低功能连通性与失眠严重指数量表评分的改善相关。

大量的研究证实了失眠障碍患者的结构和功能网络异常，rTMS治疗失眠障碍在神经影像学机制的研究尚少。现有研究发现失眠障碍患者经颅磁刺激干预后丘脑、内侧额回、右侧岛叶的功能连通性降低，提示经颅磁刺激通过降低功能连通性来发挥其治疗效果，这为经颅磁刺激治疗失眠障碍的病理生理机制和可能的作用模式提供了证据。

三、小结与展望

rTMS是一项相对较新的神经调控技术，在对失眠障碍患者的治疗方面的作用已显示了巨大的潜力，主要可能通过神经生理学、神经生化学、神经再生及神经影像学等多个方面来改善失眠障碍患者的临床症状。rTMS治疗的效果主要取决于使用线圈的类型和位置、传递脉冲的强度、频率和数量、持续时间等。但目前临床中选择的刺激参数存在较大差异，并且关于经颅磁刺激治疗失眠障碍患者的脑功能网络的研究较少。因此，在今后的研究中，通过更多的客观数据和大样本研究来优化刺激参数，改善治疗方案。可与多导睡眠监测技术、脑成像技术结合，探讨rTMS治疗失眠障碍患者前后的临床疗效、脑功能网络的变化及二者之间的相关性，从而更加全面评价rTMS治疗失眠的临床疗效，使rTMS能最大化发挥作用，为rTMS精准地实现失眠障碍的个体化治疗提供参考。

注文章出处：柳亭,吕东升,唐瑛.重复经颅磁刺激治疗失眠障碍机制的研究进展.[J].国际精神病学杂志.2023.50（2）207-214